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名稱:易普利姆玛/Ipilimumab

 

中文名:易普利姆玛/依匹单抗

外文名:Ipilimumab

商品名称:Yervoy

开发公司:百时美施贵宝

上市时间:2011325

美国食品和药品监督管理局2011325批准Yervoy(ipilimumab)治疗晚期(转移)黑色素瘤患者,最危险类型的皮肤癌。黑色素瘤是来自皮肤疾病领先死亡原因,按照美国国立癌症研究所,在美国2010年估计新诊断68,130例黑色素瘤,而约8,700人死于此病。FDA的药物评价和研究中心肿瘤药品室主任Richard Pazdur, M.D.说“晚期黑色素瘤是毁灭性的,对患者治疗选择非常少,既往没有药物延长患者生命” 。Yervoy是第一个被FDA批准的治疗明确证实用此治疗转移黑色素瘤患者活得更长。

Ipilimumab是一种CTLA-4(一种T细胞膜表面表达的抑制性受体)单克隆抗体。在正常情况下,T细胞的激活依赖于第一信号(抗原-抗体复合物的形成)和第二信号(B7介导的活化信号)双活化。而CTLA-4B7结合将产生抑制性信号并抑制T细胞活化。Ipilimumab可阻断CTLA4B7结合,从而去除免疫抑制效应,并调动特异性抗肿瘤免疫反应。

1,适应症和用途

YERVOY是一种人类的细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)-阻断抗体适用于治疗不可切除的或转移黑色素瘤。

2,剂量和给药方法

2.1 推荐给药

Ipilimumab推荐剂量为3mg/kg,在90min内滴注完毕,每31次,连续使用4个周期。
2.2 推荐剂量调整

1)对任何中度免疫介导不良反应或症状性内分泌病变不用YERVOY的方案剂量。对完全或部分解决是不良反应(01)患者,和每天正在接受低于7.5mg泼尼松或等同物,恢复每3YERVOY剂量3mg/kg直至给予所有四次计划剂量或从首次剂量16周,看那个较早出现。

2)下列任何情况永远终止YERVOY

◇ 持续中度不良反应或不能减低皮质激素剂量至每天7.5mg泼尼松或等同物。

◇ 对从首次剂量后16周内不能完成完整治疗疗程。

◇ 严重或危及生命不良反应,包括任何以下情况:

① 结肠炎有腹痛,发热,肠梗阻,或腹膜征象;大便次数频(超过基线7次或更多),大便失禁,需要静脉水化超过24小时,胃肠道出血,和胃肠道穿孔。

② 天冬氨酸转氨酶(AST)或天冬氨酸转氨酶(ALT) >正常上限5倍或总胆红素>正常上限3

③ 史-约综合征,毒性表皮坏死,或皮疹合并全层厚皮肤溃疡,或坏死,大疱或出血表现。

④ 严重运动和感觉神经病变,格林巴利综合征,或重症肌无力。

⑤ 严重免疫介导反应累及任何器官系统(如,肾炎,肺炎,胰腺炎,非-感染心肌炎)

⑥ 免疫介导眼病对局部免疫抑制治疗无反应。

2.3 配制和给药

1)不要摇振产品。

2)非肠道产品在给药前肉眼观测有无颗粒物质和变色。如溶液云雾状,有明显变色,(溶液可能有浅黄色),或存在外来颗粒物除半透明至白色无定形颗粒遗弃小瓶。

2.4 给药指导

1YERVOY不要与其它药品混合,或与其它产品输注给药。

2)每次给药后用0.9%氯化钠注射液,USP0.5%葡萄糖注射液,USP冲洗静脉线。

3)历时90分钟经含无菌,无热源,低蛋白结合在线滤膜输注稀释的溶液。

3,剂型和规格:50mg/10mL(5mg/mL)200mg/40mL(5mg/mL)

4,禁忌证:

5,警告和注意事项

由于T-细胞激活和增殖YERVOY可导致严重和致命性免疫介导不良反应。这些免疫介导反应可能累及任何器官系统;但是,最常见严重免疫介导不良反应是小肠结肠炎、肝炎、皮炎(包括毒性表皮坏死)、神经病变和内分泌病变。这些免疫介导反应大多数在治疗期间最初表现;但是,少数发生在终止YERVOY后几周至几个月。

对严重免疫介导反应永远终止YERVOY和开始全身高剂量皮质激素治疗。免疫介导不良反应,对严重反应永远终止。对中度免疫介导不良反应不给药直至返回基线,改善至轻度严重性,或完全解决,和患者正在接受低于7.5mg泼尼松[prednisone]或等同物每天。对严重,持久,或复发性免疫介导反应给予全身高剂量皮质激素。

1)免疫介导肝炎:每次YERVOY给药前评价肝功能检验。

2)免疫介导内分泌病变:每次给药前监查甲状腺功能试验和临床化学。每次随访时对内分泌病变体征和症状评价。需要时开始激素替代治疗。

5.1 免疫介导小肠结肠炎

研究1中,YERVOY-治疗患者中发生34(7%)严重,危及生命,或致命性(超过基线7次或更多便腹泻,发热,肠梗阻,腹膜征象;35)免疫介导小肠结肠炎;和在YERVOY-治疗患者中发生28(5%)小肠结肠炎中度(腹泻超过基线达6次,腹痛,粪中粘液和血;2)。跨越所有YERVOY-治疗患者(n=511)5(1%)患者发生小肠穿孔,4(0.8%)患者因并发症死亡,和26(5%)患者因严重小肠结肠炎住院。

FDA建议:

① 发生中度腹泻(46/日,伴黏液血便或腹痛)时须停药,待症状减轻或消失后再重新用药;

② 若症状持续>1周,则须给予全身激素治疗(泼尼松0.5mg/(kg·d)或等剂量其他激素类药物),待症状好转后,将泼尼松逐渐减量至7.5mg(或等剂量其他激素类药物),但可继续使用ipilimumab

③ 如患者症状反复,泼尼松用量无法减至7.5mg,则须永远停用ipilimumab

④ 若发生重度或重度以上的腹泻(≥/日,伴肠穿孔、肠梗阻或发热),也须永久停用此药。

5.2 免疫介导肝炎

研究1中,YERVOY-治疗患者中8(2%)发生严重,危及生命,或致命性肝毒性(ASTALT升高大于正常上限5倍或总胆红素升高超过正常上限3倍;35),有致命性肝衰竭0.2%0.4% YERVOY-治疗患者住院。另外13(2.5%)患者经受中度肝毒性表现为肝功能试验异常(ASTALT升高超过2.5倍但不超过正常上限5倍或总胆红素升高大于1.5倍但不超过正常上限3倍;2)。在所有患者基础病理学未确定但有某些情况下包括免疫介导肝炎。有活检证明的肝炎患者数不足不能描述此事件的临床过程特征。

每次YERVOY给药前监查肝功能检验(肝转氨酶和胆红素水平)和评估患者肝毒性体征和症状。在有肝毒性患者中除外感染或恶性病因并增加监测肝功能试验的频数直至解决。

5.3 免疫介导皮炎

研究1中,在13(2.5%)YERVOY-治疗患者中发生严重,危及生命,或致命性免疫介导皮炎(如,史-约综合征,重症多形[]红斑[Stevens-Johnson syndrome],毒性表皮坏死,或皮疹并发全层厚度皮肤溃疡,或坏死性,大疱,或出血性表现;35)1(0.2%)患者死于毒性表皮坏死的结果和另一例患者严重皮炎需要 住院。有63(12%)中度(2)皮炎患者。有史-约综合征,毒性表皮坏死,或合并全层厚皮肤溃疡皮疹,或坏死,大疱,或出血表现患者永远终止YERVOY。给予全身皮质激素剂量12 mg/kg/day泼尼松或等同物。当 皮炎被控制,逐渐减小皮质激素应至少经历为期1个月。有中度至严重体征和症状患者中不给YERVOY[见剂量和给药方法(2.2)]

5.4 免疫介导肾病

研究1中,报道一例致命性格林巴利综合征[Guillain-Barré syndrome]和一例严重(3)周围运动神经病变 。跨越YERVOY临床发展计划,报道重症肌无力和另外格林巴利综合征病例。监查运动和感觉神经病变症状例如单侧或双侧软弱,感觉变化,或感觉异常。严重神经病变患者永远终止YERVOY(干扰每天活动)例如格林巴利样综合征。当对处理严重神经病变适当开始药物干预。考虑开始全身皮质激素剂量12 mg/kg/day泼尼松或等同物对严重神经病变。在有中度神经病变(不干扰每天活动)患者中不用YERVOY给药。[见剂量和给药方法(2.2)]

5.5 免疫介导内分泌病变

研究1中,在9(1.8%)YERVOY-治疗患者发生严重至危及生命免疫介导内分泌病变(需要住院,紧急医药干预,或干扰日常生活活动;34)。在症状性患者中不用YERVOY给药。开始全身皮质激素剂量12 mg/kg/day泼尼松或等同物,和开始适当激素替代治疗。[见剂量和给药方法(2.2)]

5.6 其它免疫介导不良反应,包括眼表现

研究1中低于1% YERVOY-治疗患者见到以下临床意义免疫介导不良反应:肾炎,肺炎,脑膜炎,心包炎,葡萄膜炎,虹膜炎。和溶血性贫血。发生葡萄膜炎,虹膜炎,或上巩膜炎患者给予皮质激素眼滴液。对局部免疫抑制治疗无反应的免疫介导眼病永远终止YERVOY[见剂量和给药方法(2.2)]

6,不良反应

在说明书的其它节中更详细讨论以下不良反应:
1)免疫介导小肠结肠炎[见警告和注意事项(5.1)].
2)免疫介导肝炎[见警告和注意事项(5.2)].
3)免疫介导皮炎[见警告和注意事项(5.3)].
4)免疫介导肾病[见警告和注意事项(5.4)].
5)免疫介导内分泌病变[见警告和注意事项(5.5)].
6)其它免疫介导不良反应,包括眼表现[见警告和注意事项(5.6)].

7,一般描述

YERVOY(ipilimumab)是一种重组,人单克隆抗体结合至细胞毒T淋巴细胞伴随抗原4(CTLA-4)Ipilimumab是一种IgG1 kappa免疫球蛋白有近似分子量148 kDaIpilimumab是在哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞培养中生产。

YERVOY是一种无菌,无防腐剂,澄明至略微发乳白色光,无色至浅黄色溶液为静脉输注,其中可能含小量可见半透明至白色,无定形ipilimumab微粒。在单次使用小瓶50mg/10mL200mg/40mL供应。每毫升含5mg ipilimumab和下列无活性成分:二乙撑三胺五乙酸(DTPA)(0.04mg),甘露醇(10mg),聚山梨醇80(植物来源)(0.1mg),氯化钠(5.85mg),三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(3.15mg),和注射用水,USPpH7

8,如何供应/贮存和处置

贮存YERVOY在冰箱在2°C8°C(36°F46°F)。不要冻结。避光保护小瓶。

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